Die deutsche Fassung erschien erstmalig bei www.pronik.org am 5.10.2013


Übersetzung aus Arch. Toxicol., 2013 © B. Mayer

Wieviel Nikotin tötet einen Menschen? Fragwürdige Selbstversuche im 19.
Jahrhundert als Quelle der allgemein akzeptierten letalen Dosis
Bernd Mayer

Pharmakologie und Toxikologie, Institut für Pharmazeutische Wissenschaften, Karl-
Franzens-Univeristät Graz, Univ.-Platz 2, A-8010 Graz, Austria
Tel.: +43-316-380-5567, Fax: +43-316-380-9890, e-mail: mayer@uni-graz.at

Die Toxizität von Nikotin ist in den vergangenen Jahren durch die
Markteinführung neuartiger nikotinhaltiger Produkte wie rauchlosem Tabak oder
Liquids für elektronische Zigaretten, die in den meisten Ländern frei erhältlich sind,
zunehmend relevant geworden. Laut Standardlehrbüchern, Datenbanken und
Sicherheitsdatenblättern ist die für En/vachsene letale Dosis 60 mg oder weniger (30
- 60 mg), was Sicherheitswarnungen zur Folge hat, wonach das Verschlucken von
fünf Zigaretten oder 10 ml einer verdünnten nikotinhaltigen Lösung für einen
Erwachsenen tödlich sein kann. Die 60 mg Dosis entspricht einer oralen LDÖO von
etwa 0.8 mg/kg, ist also wesentlich kleiner als die an Labortieren ermittelten Werte,
die zwischen 3.3 (Maus) und über 50 mg/kg (Ratte) liegen (Hayes 1982).

Obwohl eine LD50 von 0.8 mg/kg impliziert, dass Nikotin ähnlich giftig oder
sogar giftiger als Cyanid ist, sind tödliche Nikotinvergiftungen recht selten und es gibt
zahllose Berichte über Menschen, die den Konsum von wesentlich mehr als 60 mg
Nikotin überlebt haben. (Larson et al. 1961). Das dramatischte Beispiel ist wohl das
Überleben eines Selbstmordversuchs mit 4 g reinem Nikotin (Schmidt 1931). Obwohl
dies sicherlich ein außergewöhnlicher Fall ist, bei dem die Menge an bioverfügbarem
Nikotin durch Erbrechen deutlich reduziert wurde, führten Tabak und
Nikotinkaugummis in einer Dosierung von bis zu 6 mg Nikotin pro kg Körpergewicht
zwar zu Vergiftungssymptomatik aber nicht zum Tod (Malizia et al. 1983; Smolinske
et al. 1988 ). Diese und viele andere Berichte über nicht-fatale Vergiftungsfälle sind
kaum mit der akzeptierten letalen Nikotindosis von 60 mg oder weniger vereinbar.
Es gibt mehrere detaillierte Reviews über fatale Nikotinvergiftungen, die durch
Selbstmord oder Missbrauch nikotinhaltiger Pestizide verursacht wurden (Esser and
Kühn 1933; Larson et al. 1961; Maehly and Bonnichsen 1963; Tiess and Nagel 1966;
Hayes 1982; Corkery et al. 2010; Solarino et al. 2010). Die post-mortem-Daten in
den Übersichtsartikeln von Maehly and Bonnichsen (1963) und kürzlich von Corkery
et al. (2010) und Solarino et al. (2010) weisen auf minimale letale Nikotinblutspiegel
von 2 mg/L hin. Da die Nikotinkonzentration nach dem Tod aber rasch abnimmt,
wurden die Blutspiegel im Zuge zeitverzögerter Autopsien vermutlich unterbestimmt.
Trotz dieser Unsicherheiten und der komplexen Pharmakokinetik von Nikotin
(Hukkanen et al. 2005), erscheint es möglich, aufgrund der post-mortem
gemessenen Blutspiegel die Menge an verschlucktem Nikotin grob abzuschätzen.
Beim Rauchen einer Zigarette werden etwa 2 mg Nikotin aufgenommen, was zu
Plasmakonzentrationen von etwa 0.03 mg/L (30 ng/ml) führt (Gourlay and Benowitz
1997). Bei oraler Bioverfügbarkeít von 20 % (Hukkanen et al. 2005) und unter der
Annahme linearer Kinetik hätte eine orale Dosis von 60 mg Nikotin eine Plasma-
konzentration von 0.18 mg/L zur Folge. Die Berichte in der Literatur weisen auf ein
unteres Limit der fatalen Nikotinkonzentation von 2 mg/L Blut, entsprechend etwa 4
mg/L Plasma, hin. Die minimal letale Nikotinkonzentration ist demnach etwa 20mal
höher als die Konzentration, die beim Verschlucken von 60 mg Nikotin zu erwarten
wäre. Somit ergibt eine vorsichtige Schätzung, dass das untere Limit der tödlich
wirkenden Menge von oral aufgenommenem Nikotin 0.5 - 1.0 g beträgt, was einer
oralen LD50 von 6.5 - 13 mg/kg entspricht. Dieser Weit ist ähnlich wie die LD50 für
Hunde, die dem Menschen ähnliche Nikotineffekte zeigen (Matsushima et al. 1995).

Die lnkohärenz zwischen der allgemein akzeptierten letalen Dosis und
dokumentierten Fällen von Nikotinvergiftung fühlt zur Frage nach der originalen
Quelle der 60 mg Dosis. Literatur- und Internet-Recherchen ergaben zirkuläre und oft
falsche Referenzen zu Datenbanken oder Lehrbüchern, die entweder die Dosis ohne
Referenz angeben oder wiederum ein anderes Lehrbuch zitieren und so fort. So
findet man zum Beispiel auf der Webseite der Centers for Disease Control and
Prevention (http://www.cdc.gov/niosh/idlh/54115.html) fogenden Satz: "The fatal
human dose has been estimated to be about 50 to 60 mg [Lazutka et al. 1969]".
Lazutka et al. beschreiben allerdings die Bestimmung von LD5g Werten an Mäusen
und Ratten ohne die Toxizität für Menschen auch nur zu erwähnen (Lazutka et al.
1969). Die zweite an dieser Stelle zitierte Arbeit (Lehman, 1939) wurde nicht 1939
sondern 1949 publiziert und liefert ebenfalls keine unterstützenden Daten (Lehmann
1949). Screening der vor dem 2. Weltkrieg publizierten deutschsprachigen Literatur
zeigte allerdings, dass viele Autoren als Referenz für die letale Dosis ein Lehrbuch
zitierten, das 1906 von Rudolf Kobert (1854-1918 ), einem renommierten
Pharmakologen und Pionier der Toxikologie in Deutschland, publiziert wurde. In
seinem Lehrbuch der lntoxikationen trifft Kobert im Kapitel über Nikotin folgende
Aussage (Kobert 1906):

"Vom reinen Nik. ist die lethale Dosis ebenfalls schwer zu bestimmen, da es sich an
der Luft leicht etwas zersetzt und andererseits meistens mehr oder weniger
wasserhaltig ist; doch nach den üblen Zufällen [sic!], die bei mehreren
Experimentatoren schon 0.002-0.004 g hervorbrachten, ist sie wohl sicher nicht
höher als 0.06 g."

Es steht außer Zweifel, dass dieser kurze, nicht sonderlich überzeugende
Absatz die originale Quelle für die letale Niktindosis ist, auf die wir uns 100 Jahre
später noch immer beziehen. Welche "üblen Zufä|le" haben nun Kobert zu dieser
folgenschweren Schlussfolgerung verleitet? In seinem Buch veıweist er den Leser
auf Selbstversuche von Dworzack und Heinrich, Mitarbeitern des österreichischen
Pharmakologen Carl Damian von Schroff (1802-1887), die dieser 1856 in seinem
Lehrbuch cler Pharmakologie ausführlich beschrieben hat (Schroff 1856). Kobert
bringt in seinem Buch eine verkürzte und sprachlich modernisierte Version dieses
Berichts: (Kobert 1906):

"Die Sympt. sind durch Selbstversuche von Reil und später von Dworzack und
Heinrich (unter D. Schroff) genau festgestellt worden. Die letztgenannten Autoren
empfanden nach 1-4 mg Nik. Brennen im Munde, Kratzen im Rachen, vermehrte
Speichelabsonderung, dann vom Magen ausgehend ein Gefühl von Wärme, die sich
über die Brust und den Kopf bis in die Zehen- und Fingerspitzen verbreitete. Nachher
wurden die Genannten aufgeregt, litten an Kopfschmerz, Schwindel, Betäubung,
undeutlichem Sehen und Hören, an Lichtscheu, Beklommenheit, Trockenheit im
Schlunde, Kälte in den Extremitäten, Ructus, Flatulenz, Nausea, Erbrechen und
Stuhldrang. Die Atmung wurde beschleunigt und angestrengt; die Pulsfrequenz
nahm anfänglich zu und zwar umso mehr, je größer die Dosis war; später aber
wechselte reglos Zunahme und Abnahme derselben. Nach Verlauf von 45 Minuten
wurden die Experimentatoren ohnmächtig. Bei dem einen kam es zu 2 Stunden
anhaltenden klonischen Krämpfen, besonders der Atemmuskeln, zu Zittern der
Extremitäten und Schütteln des ganzen Körpers. Nach eingetretener Besserung blieb
doch Abgeschlagenheit, Schläfrigkeit und trostlose Stimmung noch 3 Tage lang
zurück."

Einige dieser Effekte erinnern an die Symptome von Nikotinüberdosierung,
aber 1 bis 4 mg orales Nikotin bewirken sicherlich nicht derartig schwere Vergiftungs-
symptomatik, wie z.B. klonische Krämpfe oder Bewußtlosigkeit. Seltsamerweise
erwähnt Kobert den Pharmakologen Wilhelm Reil, ignoriert allerdings dessen Bericht
über wenig ausgeprägte Symptome, die er an sich selbst nach dem Verschlucken
von bis zu 7.5 mg Nikotin (15 Tropfen einer Lösung von 1 Tropfen Nikotin in 100
Tropfen Alkohol) verspürt hat (Reil 1857). Tatsächlich haben neuere Studien gezeigt,
dass die intravenöse Verabreichung von bis zu 5 mg Nikotin, entsprechend 25 mg
oral, d.h. 50 % der angeblich letalen Dosis, nur zu milden Symptomen wie Husten
und Schwindel führte (Henningfield et al. 1983; Gourlay and Benowitz 1997).
Kobert's Schätzung der letalen Dosis beruht demnach auf überaus fragwürdigen
Selbstversuchen, die in der Mitte des 19. Jahrhunderts durchgeführt wurden, wobei
er abweichende Beobachtungen offensichtlich ignoriert hat. Sein hervorragender Ruf
als führender Toxikologe fühne offensichtlich zur unkritischen Akzeptanz und
Zitierung der 60 mg Dosis durch Kobert's Zeitgenossen und spätere Wissenschaftler.
Die Diskrepanz zwischen der 60 mg Dosis und publizierten Fällen von
Nikotinvergiftungen wurde bereits früher erwähnt (Matsushima et al. 1995; Metzler et
al. 2005), aber dennoch wird dieser Wert noch immer ohne kritische Prüfung
akzeptiert und dient als Grundlage für die weltweiten Sicherheitsbestimmungen von
Tabak und anderen nikotinhaltigen Produkten. Nikotin ist eine giftige Substanz, die
mit Vorsicht handzuhaben ist. Überwältigende Daten legen allerdings nahe, dass
mindestens 0.5 g orales Nikotin erforderlich ist, um einen Erwachsenen zu töten. Die
häufigen Warnungen vor möglichen Todesfällen durch das Verschlucken kleiner
Mengen an Tabak oder verdünnter nikotinhaltiger Lösungen sind daher nicht
gerechtfertigt und sollten revidiert werden.

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